Sherlock Holmes (Will Ferrell) e seu fiel parceiro Watson (John C.Reilly) precisam impedir o maior dos planos malignos de Moriarty (Ralph Fiennes): assassinar a rainha da Inglaterra.

Durante os anos 60 e 70, o medo aumenta em São Francisco com os ataques de um assassino maníaco chamado Zodíaco. Investigadores e jornalistas tentam descobrir a identidade do assassino e levá-lo à justiça. Enquanto isso, Zodíaco provoca as autoridades com mensagens crípticas, cifras e telefonemas ameaçadores.

Adam é um professor de história que leva uma vida monótona, até que descobre a existência de Anthony, um ator de pouco destaque que é fisicamente idêntico a ele. A partir de então, Adam cria uma verdadeira obsessão pelo seu sósia, e passa a persegui-lo em busca de respostas.

O obscuro detetive policial Joseph Thorne (Craig Sheffer) descobre um enigmático cubo que traz do inferno o terrível Pinhead. Uma série de assassinatos começa a acontecer, além do desaparecimento de uma criança, fazendo com que Joseph corra contra o tempo para salvar a criança. Ele mergulha em um mundo de mortes, sadismo e loucura, lidando com criaturas que só se satisfazem com a dor dos seres humanos.

O terrível ser do inferno Pinhead está de volta para assolar a humanidade com seu terrores e sadismo. Dessa vez, sua vítima é Trevor (Dean Winters), um homem de negócios que se envolve com as forças malígnas após um acidente de carro. Com a esposa desaparecida e fortes dores de cabeça, ele passa a ter alucinações, mas fará o que for preciso para descobrir o paradeiro da sua amada. Porém, sua esposa, Kirsty (Ashley Laurence), já tem uma história passada com Pinhead.

Amy Klein (Kari Wuhrer) trabalha como repórter em um jornal de Londres e está atualmente investigando um culto underground que prega o suicídio. Atraída para o mundo místico do culto, Amy descobre que os artefatos utilizados nas cerimônias podem abrir as portas para o inferno.

Um soldado assume a mente de um homem nos últimos oito minutos de sua vida, antes da explosão de um trem. Sua missão é voltar diversas vezes ao mesmo momento e descobrir quem plantou a bomba e como impedir a tragédia.

Estrelado por Hayden Christensen, John Leguizamo (Fim dos Tempos) e Thandie Newton (RocknRolla), o filme mostra o que acontece após um misterioso blecaute onde a maior parte da população desaparece no ar. Enquanto os poucos sobreviventes acabam em um bar tentando descobrir o que está acontecendo, a escuridão volta para buscá-los um a um.

Após se reencontrarem e reativarem a Mistérios S.A., Fred, Daphne, Salsicha, Velma e Scooby-Doo partem rumo a Coolsville para desvendar mais um mistério. Lá está um homem mascarado, que planeja usar uma máquina criadora de monstros para controlar o lugar. Em meio às investigações, eles conhecem Patrick Wisely, o curador do museu local, e ainda Heather Jasper-Howe, uma repórter que se apaixona por Fred e tem como missão descreditar as investigações do grupo.

Quando Salsicha e Scooby ganham bilhetes para WrestleMania, toda a turma viaja na Máquina Mistério para a WWE City para comparecer ao evento épico. No entanto, quando um urso fantasma misterioso aparece e ameaça arruinar o show, Scooby, Salsicha, Velma, Daphne e Fred irão trabalhar com Superstars da WWE para resolver o caso.

Dois anos depois de separarem-se após resolverem seu último caso, a equipe da Mystery Inc. une-se para investigar estranhos acontecimentos em um parque mal-assombrado chamado Spook Island. A atração parece assombrar jovens visitantes de maneiras muito estranhas, mas cabe a Scooby, Salsicha e todo o grupo desvendar o mistério.

A Mistérios S.A. é convocada para uma missão muito especial: a famosa banda de rock Kiss pede a ajuda de Scooby-Doo, Salsicha, Velma, Fred e Dafne para impedir uma bruxa, que interrompeu um grande show de Halloween do grupo e quer invocar o monstro "Destroyer".